卓尹杰，孙建男，马焱鑫，何志伟
(1.哈尔滨医科大学大庆校区研究生院，黑龙江 大庆 163319；
2.大庆油田总医院影像科，黑龙江 大庆 163000)
肺癌是癌症相关死亡的最常见病因[1]。在恶性肿瘤发生、发展过程中，免疫炎症反应的作用不可或缺，多种免疫细胞及其产物参与形成肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)[2]。作为TME中重要的免疫细胞，肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAM)，尤其M2型TAM可通过促进肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤免疫耐受[3]、刺激肿瘤新生血管形成[4]等多种途径促进恶性肿瘤生长、侵袭及远处转移[5]。单核巨噬细胞系统(mononuclear phagocyte system，MPS)是由巨噬细胞及其前身细胞组成的细胞系统，在免疫应答及免疫调节过程中发挥重要作用。细胞因子驱动下，肿瘤基质可募集骨髓来源外周血单核细胞[6]，后者进一步分化为TAM。研究[7]发现癌症能诱导脾脏细胞增殖累积，且脾脏造血干细胞和祖细胞活化及慢性增殖可成为TAM的另一重要来源。作为MPS的重要组成部分，骨髓和脾脏对血液循环中的多种致病物质拥有强大清除能力，其代谢水平可能与恶性肿瘤发生、发展存在一定联系。本研究观察18F-FDG PET/CT所示骨髓、脾脏FDG摄取水平与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)临床病理特征的关系。
1.1 研究对象 回顾性分析2019年1月—2021年6月82例于大庆油田总医院经术后病理确诊的NSCLC患者(NSCLC组)，男55例，女27例，年龄44～85岁，中位年龄66岁，其中40例有吸烟史；
病理类型为腺癌61例、鳞癌21例；
TNM分期为Ⅰ期40例、Ⅱ期20例、Ⅲ期22例。纳入标准：①术前18F-FDG PET/CT资料完整，检查前未接受肿瘤相关治疗；
②经手术切除肿瘤，术后病理诊断为腺癌或鳞癌；
③手术与PET/CT检查间隔<1个月。同期纳入41例性别、年龄相匹配并接受18F-FDG PET/CT检查的非肿瘤患者(对照组)，男28例，女13例，年龄51～79岁，中位年龄59岁；
其中10例有吸烟史。排除标准：①图像质量不佳，影响诊断及勾画ROI；
②其他恶性肿瘤病史；
③急性炎症；
④中度及以上贫血(血红蛋白≤90 g/L)；
⑤骨髓增生性疾病；
⑥半年内接受促红细胞生成素或粒细胞集落刺激因子治疗；
⑦中、重度脂肪肝、肝硬化或多发肝囊肿。本研究通过院伦理委员会批准，检查前患者或家属签署知情同意书。
1.2 仪器与方法 采用Philips Gemini GXL16 PET/CT仪，显像剂18F-FDG由GE TracerLab回旋加速器生产，放射化学纯度>95%。检查前嘱患者禁食≥6 h，控制其空腹血糖<7.8 mmol/L。经手背静脉注射18F-FDG显像剂(3.70～5.55 MBq/kg体质量)后，嘱患者休息60 min，之后排空膀胱并仰卧于检查床。以三维采集模式扫描颅底至股骨中段，2～3 min/床位，共6～8个床位，以同机低剂量CT扫描(管电压120 kV，管电流100 mA)衰减校正图像，采用三维有序子集最大期望值算法、矩阵128×128进行重建。之后行胸部轴位局部高分辨率CT扫描，管电压140 kV，管电流200 mA，重建层厚2 mm。
1.3 图像分析 由1名具有10年以上核医学工作经验的医师在图像处理工作站勾画感兴趣容积(volume of interest，VOI)，于肺部肿瘤区域勾画球形VOI，工作站自动计算原发灶最大标准摄取值(maximum standard uptake value，SUVmax)；
避开肝静脉及门静脉主要分支，于肝左、右叶分别勾画1个和2个直径2 cm球形VOI，测算其平均标准摄取值(mean standard uptake value，SUVmean)作为肝脏SUVmean；
于L1～L5椎体勾画5个球形VOI，以其75% SUVmax为阈值自动生成新的VOI[8](图1)，获得各椎体SUVmean，以其平均值为骨髓SUVmean。于脾脏中心勾画1个球形VOI，使其边缘与脾脏边缘距离≥1 cm，获得脾脏SUVmean；
于PET/CT融合图上手动勾画左心室VOI并加以调整，使之包括整个左心室，以40% SUVmax为阈值自动生成新VOI，后处理软件自动计算心肌SUVmean；
分别于双侧腰大肌内勾画直径1 cm VOI，以其平均值为腰大肌SUVmean。计算患者骨髓与肝脏SUVmean比值(bone marrow to liver uptake ratio，BLR)、脾脏与肝脏SUVmean比值(spleen to liver uptake ratio，SLR)、心肌与肝脏SUVmean比值(myocardium to liver uptake ratio，MLR)及腰大肌与肝脏SUVmean比值(psoas major to liver uptake ratio，PLR)。于胸部轴位高分辨率CT图中测量NSCLC病灶最大径。
图1 非肿瘤患者(对照组)，男，56岁 全身最大密度投影(maximum intensity projection，MIP)图示腰椎FDG均匀摄取，明显低于肝脏，红圈示L3椎体VOI，其SUVmean=1.88
1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料，行独立样本t检验或单因素方差分析；
以中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布的计量资料，行Mann-WhitneyU检验或Kruskal-Wallis秩和检验，两两比较以Bonferroni法校正；
以频数表示计数资料，行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2组患者性别比例及年龄差异均无统计学意义(χ2=0.019，P=0.892；
Z=1.702，P=0.089)；
NSCLC组吸烟比例高于对照组(48.78%vs.24.39%，χ2=6.740，P=0.009)。NSCLC组41例(41/82，50.00%)病灶最大径>3 cm，28例(28/82，34.15%)伴局部淋巴结转移。
2.1 PET/CT参数 NSCLC组骨髓SUVmean、BLR及SLR均高于对照组(P均<0.05)，见表1。
表1 NSCLC组与对照组代谢参数比较
2.2 NSCLC组代谢参数与临床病理特征 男性、鳞癌、高TNM分期、肿瘤>3 cm及伴局部淋巴结转移患者NSCLC原发灶SUVmax更高(P均<0.05)；
高TNM分期、肿瘤>3 cm及伴局部淋巴结转移者骨髓SUVmean、BLR更高(P均<0.05)；
高TNM分期及肿瘤>3 cm者SLR更高(P均<0.05)；
TNM Ⅲ期NSCLC患者脾脏SUVmean高于TNM Ⅱ期(P<0.05)，见表2及图2～4。
表2 NSCLC组代谢参数与临床病理特征的关系
18F-FDG PET/CT现已广泛用于评估肺癌患者预后，SUVmax为最常用代谢参数之一。骨髓及脾脏FDG摄取水平与多种肿瘤活性[9]及预后[6,10-12]相关。本研究NSCLC组骨髓FDG摄取水平高于对照组，与既往研究[9]结果相符。AHIN等[13]在乳腺癌中发现类似现象，乳腺癌组骨髓SUVmax和脾脏SUVmax明显高于对照组，且与原发灶SUVmax呈正相关。本研究组间心肌SUVmean、腰大肌SUVmean、MLR及PLR无统计学差异，提示骨髓、脾脏代谢水平不同并非个体摄取差异造成。恶性肿瘤影响患者骨髓和脾脏代谢水平，可能因TME在细胞因子的作用下募集骨髓、脾脏中的部分单核巨噬细胞，此过程促进骨髓及脾脏内细胞自我更新，使器官整体代谢需求增加，PET/CT表现为FDG高摄取；
或因机体出现肿瘤性病变时，骨髓、脾脏作为免疫防御器官，通过产生大量免疫细胞及免疫活性物质对抗其进展。
大量研究[14-17]表明，SUVmax与肿瘤大小、淋巴结转移状态、组织学类型、TNM分期等肺癌预后影响因素有关。本研究发现高BLR与高TNM分期、肿瘤>3 cm及局部淋巴结转移存在关联，而SLR则仅与高TNM分期及肿瘤>3 cm有关，提示骨髓、脾脏代谢水平，尤其前者可反映NSCLC侵袭及转移能力；
BLR和SLR均与肺癌病理类型无明显关联，提示骨髓、脾脏代谢可能不受组织学类型影响。肺鳞癌细胞葡萄糖转运蛋白1[18]和己糖激酶2[19]表达水平高于肺腺癌，且更易发生无氧糖酵解[20]，使FDG摄取增高。本研究发现鳞癌原发灶SUVmax较腺癌更高、男性原发灶SUVmax高于女性，后者可能与本组女性肺腺癌患者占比较高有关。
王慧春等[17]将肺癌患者分为Ⅰa～Ⅲa组和Ⅲb～Ⅳb组，发现组间原发灶SUVmax无统计学差异。本研究根据第八版国际肺癌TNM分期将NSCLC患者分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期[21]，发现随肿瘤TNM分期增高，患者BLR呈上升趋势，可能因BLR既能反映多个椎体骨髓的平均代谢水平，又可在一定程度上消除个体差异的影响，故与TNM分期关系更为密切；
肿瘤原发灶SUVmax未随TNM分期增加而增高，可能原因在于其仅能反映瘤内最活跃的体素，而无法完整体现肿瘤异质性。
图3 Ⅱ期右肺门鳞癌患者(T2bN0M0)，男，75岁 A～C.全身MIP、冠状位及矢状位PET图示右肺门结节FDG摄取异常增高(箭)，腰椎FDG均匀摄取，略低于肝脏，L1-5骨髓SUVmean=1.86，肝脏SUVmean=2.13，BLR=0.87；
D.胸部轴位PET/CT图示右肺门肿块FDG摄取明显增高(箭)，SUVmax=10.78
图4 Ⅲ期左肺上叶腺癌患者(T1cN2M0)，男，47岁 A～C.全身MIP、冠状位及矢状位PET图示左肺结节FDG摄取异常增高(箭)，腰椎FDG均匀摄取，高于肝脏，L1-5骨髓SUVmean=1.62，肝脏SUVmean=1.04，BLR=1.55；
D.胸部轴位PET/CT图示左肺上叶结节FDG摄取增高(箭)，SUVmax=6.05
本研究的主要局限性：①无法完全排除非肿瘤因素的干扰；
②未纳入Ⅳ期NSCLC患者；
③为回顾性研究，样本量较小且来自单一中心，有待后续进一步观察。
综上，NSCLC患者骨髓、脾脏高FDG摄取水平与反映不良预后的肿瘤临床病理特征相关。
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